การสร้างถนนเจริญกรุง หรือที่ชาวต่างชาติในสมัยนั้นเรียกว่า “นิวโรด” (New Road) เป็นสัญลักษณ์ของการเปิดประเทศรับอิทธิพลตะวันตกหลังสนธิสัญญาเบาว์ริง เมื่อมีพ่อค้าและชาวต่างชาติเพิ่มมากขึ้น พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงริเริ่มโครงการสร้างถนนเพื่อรองรับการคมนาคมทางบก ซึ่งถือเป็นนวัตกรรมใหม่ในยุคนั้น โดยมีเฮนรี อาลาบาศเตอร์ ((Henry Alabaster) เป็นผู้ออกแบบ ถนนสายนี้สร้างเป็นสองช่วง ช่วงนอกเริ่มจากสะพานเหล็กไปถึงบางคอแหลม และช่วงในเชื่อมต่อจากวัดโพธิ์ไปจนถึงสะพานเหล็ก โดยวางแนวถนนขนานกับแม่น้ำเจ้าพระยา ทำให้เกิดแนวพื้นที่พัฒนาเศรษฐกิจตลอดแนวถนน

สำหรับอาคารตึกแถวเริ่มปรากฏสองฝั่งถนน พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว (รัชกาลที่ 4) ทรงโปรดเกล้าฯ ให้เจ้าพระยาศรีสุริยวงศ์ (ช่วง บุนนาค) เดินทางไปศึกษารูปแบบอาคารตึกแถวที่สิงคโปร์ เพื่อนำมาปรับใช้ในการออกแบบก่อสร้างอาคารตึกแถวบนถนนเจริญกรุง และพระราชทานที่ดินริมถนนให้แก่พระราชโอรสและพระราชธิดาเพื่อสร้างและให้เช่าเพื่อทำการค้า 

ในสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว (รัชกาลที่ 5) ถนนเจริญกรุุงถือเป็นทำเลทองแห่งการค้า ห้างร้านค้าชาวต่างชาติ มักตั้งอยู่บนสายนี้ เช่น ห้าง Société Anonyme Belge เป็นห้างเบลเยียม ร้านแรกที่จำหน่ายสินค้าจากยุโรป,ห้าง ย.ร. อันเดร  รับสั่งสิ่งของต่างๆ จากต่างประเทศ รวมถึงเครื่องประดับ เพชรพลอย และเป็นตัวแทนจำหน่าย รถยนต์ ยี่ห้อโอเปอล์

ต่อมาในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว (รัชกาลที่ 6) ทรงแก้ไขปัญหาความแออัดและไฟไหม้ในย่านนี้โดยสร้างถนนสายเชื่อม เช่น ถนนปทุมคงคา ถนนผดุงด้าว และถนนบำรุงราษฎร์ ทำให้ผู้คนเริ่มย้ายไปตั้งถิ่นฐานที่สีลมและสาทร ใน พ.ศ. 2468 มีการเปิดเส้นทางรถรางจากสีลมถึงประตูน้ำ ทำให้ความสำคัญของถนนเจริญกรุงลดลง

ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว (รัชกาลที่ 7) ราคาที่ดินในกรุงเทพฯ สูงขึ้นอย่างมาก อาคารและที่ดินถูกนำไปใช้เพื่อการพาณิชย์มากขึ้น ส่งผลให้ย่านธุรกิจบนถนนเจริญกรุงเติบโตอย่างต่อเนื่อง การจราจรที่หนาแน่นทำให้มีการตัดถนนสายอื่นเพิ่มเติมในการบรรเทาปัญหา ขณะเดียวกันผู้คนจำนวนมากย้ายออกไปอยู่นอกเขตเมือง ความสำคัญของถนนเจริญกรุงในฐานะศูนย์กลางธุรกิจค่อย ๆ ลดลง โดยเฉพาะหลังจากการสร้างสะพานพระพุทธยอดฟ้า (สะพานพุทธ) พ.ศ. 2475 ที่เชื่อมธนบุรีกับพระนครได้โดยไม่ต้องพึ่งเรือข้ามฟาก

ในช่วงสงครามโลกครั้งที่ 2 ย่านนี้เปลี่ยนแปลงอย่างมาก เมื่อไทยเข้าร่วมกับญี่ปุ่นและประกาศสงครามกับฝ่ายสัมพันธมิตร กิจการของชาวตะวันตกหลายแห่งในถนนเจริญกรุงถูกยึดหรือปิดตัวลง ทำให้กิจกรรมทางเศรษฐกิจเคลื่อนย้ายไปที่ถนนสีลม ส่งผลให้ถนนเจริญกรุงเสื่อมความสำคัญในฐานะย่านธุรกิจหลัก และเกิดศูนย์กลางเมืองใหม่แทน